Posto nel luogo in cui si trovava in origine la cappella appartenente all'Arte dei Calzolai, intitolata alla Natività di Maria, il grandioso altare venne concepito per ospitare una tavola raffigurante la Madonna dell'Umiltà, dipinta da Paolo di Giovanni Fei verso la fine del Trecento e collocata  in precedenza su un antico altare del Duomo. Attraverso la maestosa struttura il Cardinale intendeva quindi celebrare la Vergine, patrona dei senesi e titolare della Cattedrale, onorando al tempo stesso la memoria dello zio Pio II, ricordato tra l'altro nell'epigrafe che corre al di sopra della grande nicchia centrale. Una seconda iscrizione, posta sulla pedana della mensa, indica inoltre che l'altare era destinato a divenire la tomba del Cardinale stesso, senonchè egli, essendo morto a Roma dopo pochi giorni di pontificato, fu invece sepolto nella Basilica di San Pietro e da lì successivamente traslato in quella di Sant'Andrea della Valle, insieme allo zio Pio II. La realizzazione del complesso marmoreo venne affidata intorno al 1480 allo scultore lombardo Andrea Bregno che vi lavorò insieme ad alcuni suoi collaboratori, dando forma ad una struttura monumentale: il prospetto, la cui parte inferiore richiama alla memoria un arco trionfale, presenta un'ampia nicchia centrale contenente l'altare vero e proprio, sormontato da una pala marmorea che racchiude attualmente una . . .