La nobile famiglia Piccolomini, una delle più prestigiose di Siena, ebbe tra i suoi esponenti illustri due figure di grande rilievo, che giocarono un ruolo importante nelle vicende artistiche della Cattedrale: Papa Pio II (1458-1464), al secolo Enea Silvio Piccolomini, umanista e mecenate, e il nipote Francesco Tedeschini Piccolomini, a sua volta eletto Pontefice con il nome di Pio III nel 1503, pochi giorni prima della sua morte. Fu proprio quest'ultimo a commissionare, in qualità di Cardinale Arcivescovo di Siena, due dei più importanti interventi artistici portati a termine all'interno del Duomo durante il primo Rinascimento: la costruzione dell'altare marmoreo nella quarta campata della navata sinistra e la decorazione dell'ambiente che si apre lungo la stessa navata, la cosiddetta “Libreria Piccolomini”, dedicata all'esaltazione della memoria dello zio Pio II.