El 12 de marzo de 1326 en una solemne celebración,se colocó la primer piedra para  la construcción de la nueva iglesia de San Francisco, de mayores proporciones con respecto a la anterior y ubicada en el mismo lugar. El dibujo era de dos arquitectos seneses: Agostino de Giovanni y Agnolo de Ventura. La primer iglesia más pequeña, al principio fue conservada para mantener el  desarrollo regular de las celebraciones religiosas. Veinte años después, en 1348, la ciudad sufrió  las consecuencias de la peste negra que diezmó a la mitad de la población senesa y obligó a la interrupción de los trabajos de esta iglesia así como de otras. En aquella época, habían ya terminado el ábside y las capillas de la cruz, que como en todas las iglesias eran generalmente los primeros elementos a ser construidos junto con el altar. Se pueden remontar a esta época de desconcierto, algunos fragmentos de frescos que se conservan en la pared lateral derecha de la nave  representando la Visitación, unos Santos y los Estígmatas de San Francisco. Remonta a la misma época (1370) también, el fresco a falso políptico de Andrea Vanni conservado en la capilla del Sacramento. En 1407 el taller de la iglesia se activó nuevamente con los trabajos de restauración  de la misma, después de estar abandonados por mucho tiempo; es fácil pensar que este nuevo fervor costructivo fuera . . .