Il 12 marzo del 1326 con una solenne celebrazione fu posta la prima pietra della nuova e più grande chiesa di San Francesco, su disegno di due architetti senesi: Agostino di Giovanni e Agnolo di Ventura. La chiesa sorse nel luogo dove si trovava la precedente e più piccola chiesa francescana, che inizialmente fu preservata per poter continuare il regolare svolgimento delle celebrazioni religiose. Dopo poco più di vent'anni dall'apertura del cantiere l'arrivo della terribile Peste Nera del 1348 colpì così profondamente la città, uccidendo oltre la metà della popolazione, da costringere all'interruzione dei lavori della chiesa di San Francesco, così come di altri cantieri cittadini. A quell'epoca probabilmente erano già state completate l'abside e le cappelle della crociera, che, come in ogni chiesa, erano i primi elementi ad essere realizzati, insieme all'altare. A questa fase di rallentamento dei lavori si possono far risale anche alcuni frammenti di affreschi che si conservano lungo la parete laterale destra della navata, rappresentanti  la Visitazione, alcuni Santi e le Stimmate di San Francesco; alla stessa epoca (1370) risale l'affresco a falso polittico di Andrea Vanni, conservato nella cappella del Sacramento. Nel 1407 il cantiere della chiesa fu nuovamente attivo, soprattutto per lavori di restauro necessari dopo il lungo tempo di noncuranza; è facile pensare . . .