Dans la seconde moitié du XIVe siècle le patricien siennois Stricoccio Marescotti, se consacre à la pénitence et à l’assistance des infirmes; il transforme sa petite maison de campagne sur la colline de la Capriola en un oratoire dédié à saint Onofrio ermite, pour ensuite en faire don à l’hôpital Santa Maria della Scala. Au début du XVe siècle, après avoir demandé à l’hôpital de céder l’oratoire aux Observants, Bernardin commence la construction du couvent dont l’église est d’abord dédiée à la Vierge Marie et après sa canonisation, à saint Bernardin lui-même (1451). Il y réside jusqu’en 1414 et y revient très souvent tout au long de sa vie.
Au cours du XVe siècle, surtout grâce à l’œuvre d’évangélisation de Bernardin et à la réputation qu’il acquiert dans toute l’Italie, la communauté des observants siennois connait progressivement un certain prestige dans la ville et une certaine importance au sein de l’Ordre.
En 1474 Pier Paolo d’Ugolino Ugurgieri commence les travaux de l’église, sous la direction des frati architectori et en collaboration avec deux architectes importants:
Francesco di Giorgio Martini (qui ensuite passera les dernières années de sa vie sur la colline de la Capriola et qui sera enterré dans la crypte) et
Giacomo Cozzarelli, à qui l’on doit les ajouts du XVIe siècle. Vingt ans plus tard, en effet, le “prince de Sienne” Pandolfo Petrucci charge Cozzarelli de réaliser la sacristie avec la crypte juste en dessous et d’agrandir le couvent.
L’ensemble est donc réorganisé autour des cloîtres (le cloître Petrucci, du XVIe siècle et les deux plus anciens de l’époque de saint Bernardin ) selon la nouvelle distribution de l’espace développée à partir de la conception architectonique de la Renaissance.
Avec la guerre de Sienne et l’assaut de la ville au milieu du XVIe siècle, le couvent est lourdement endommagé et malheureusement les restaurations successives restent modestes à cause du manque d’argent.
Entre le XVIIe et le XVIIIe siècle, sur instigation du père Celsio Maria Billò, aussi bien le couvent que l’église sont amplement transformés. Avec les travaux, la décoration de la basilique change d’orientation, par des interventions sur des œuvres d’art déjà en place et l’ajout de nouvelles œuvres d’art comme le groupe de Mazzuoli placé sur le maître-autel en 1764.
Puis le tremblement de terre de 1798 endommage l’église qui sera par la suite privée d’œuvres prestigieuses à cause des suppressions dues aux lois napoléoniennes de 1810, puis à celles de 1866, suite aux règlementations appliquées après l’Unité de l’Italie.
Les bombardements aériens de 1944 causent des dommages encore plus graves à la Basilique qui malgré tout sera reconstruite selon le premier modèle, en réutilisant le plus possible, les pierres originelles. La Basilique de l’Osservanza est consacrée à nouveau en 1949.