Non loin de l’autel, le long du bas-côté gauche, s’ouvre une pièce dans laquelle architecture, sculpture et peinture se fondent de façon homogène, la Librairie Piccolomini. C’est ici , selon les intentions du Cardinal Francesco Piccolomini que devait être rassemblé le précieux patrimoine de livres de la famille, recueilli principalement par Pie II, grand humaniste et lui-même auteur de plusieurs ouvrages. En réalité, la Librairie ne renfermera jamais ces volumes mais deviendra un magnifique endroit de représentation, n’étant pas destiné au culte, mais plutôt dédié à l’exaltation du personnage de Pie II.
Les travaux commence au début de l’année 1492, quand plusieurs pièces de l’ancienne sacristie sont transformées en une grande salle couverte d’une voûte à lunettes en pavillon; la partie inférieure des parois est recouverte de bancs en bois sculptés de 1495 à 1496 par Antonio Barili (plus tard modifiés et en partie détruits au XVIIIème siècle). Au centre se dresse une belle copie romaine d’une œuvre hellénistique, les Trois Grâces, témoignage de l’intérêt que portait la famille Piccolomini pour l’humanisme. En 1497, le siennois Lorenzo di Mariano, surnommé Marrina, réalise la très belle porte d’entrée à la bibliothèque, en marbre.
Cependant, c’est la décoration picturale magnifique qui frappe les visiteurs depuis des siècles : en 1502 son exécution est confiée à Pinturicchio, peintre ombrien très célèbre à l’époque. Comme il est d’usage, les fresques du plafond sont les premières terminées, grâce à l’aide de nombreux ouvriers. Sur la superficie étendue de la voûte, on peut voir une représentation des Virtus et mythes païens, et un vaste répertoire de décorations en grotesque qui à l’époque représente une forme artistique à la mode; elles sont constituées d’éléments hétérogènes, tels des créatures fantastiques, des êtres hybrides, des “putti”, des mascarons et des éléments végétaux qui se croisent et s’enroulent; cette définition grotesque vient des peintures retrouvées vers la fin du XVème siècle dans les ruines souterraines de la Domus Aurea (Maison dorée) de Néron; les peintres qui s’y rendaient pour les étudier, les reproduisaient dans leurs œuvres.
Après que soient terminées les fresques du plafond, en 1503, Francesco Piccolomini meurt à quelques jours de sa nomination au Pontificat. Il s’ensuit une interruption des travaux qui reprennent 2 ans plus tard, en 1505. La fresque au dessus de l’entrée de la Librairie, sur la paroi extérieure, représente le “Couronnement de Pie III”; elle est exécutée grâce à la volonté d’Andrea di Nanni Piccolomini pour honorer la mémoire de son frère décédé 2 ans auparavant. Tout de suite après, obéissant à la volonté du commanditaire défunt, Pinturicchio commence la décoration des parois de la salle, vraie “biographie peinte” de Pie II, articulée en 10 épisodes.
Les parois présentent une structure picturale constituée de dix arcades, séparées par des pilastres ornés de grotesques, donnant l’impression d’une loggia; chaque arcade représente ainsi une sorte de “fenêtre” qui s’ouvre sur une scène dont le sujet est indiqué sur l’inscription en dessous. Les dix épisodes, d’une grande qualité d’exécution, ont toujours exercé un fort impact visuel sur les visiteurs, tout d’abord pour leurs couleurs éclatantes très bien conservées et pour l’extraordinaire richesse de détails; en outre, les compositions, bien que fourmillant de personnages, ont été étudiées pour mettre en évidence le protagoniste, Pie II, que l’on reconnait dans les différentes scènes; enfin, les reconstitutions qui servent de toile de fond aux épisodes, alternent des paysages verdoyants à des scènes d’intérieur, dans une alternance agréable et jamais monotone.
Le début de l’histoire commence par la paroi en face de l’entrée, à droite de la grande fenêtre centrale, et se lit dans le sens des aiguilles d’une montre, en suivant l’ordre chronologique. Les dix épisodes sont les suivants : Départ d’Enea Silvio Piccolomini pour le Concile de Bâle; Enea Silvio ambassadeur à la cour d’Écosse; Enea Silvio couronné poète par l’empereur Frédéric III; Enea Silvio se réconcilie avec le pontife légitime Eugène IV et reçoit les ordres cléricaux jusqu’à l’Épiscopat; Enea Silvio, évêque de Sienne, accueille à la Porte Camollia le couple impérial Frédéric III et Éléonore du Portugal; Enea Silvio élu Cardinal par le Pape Calliste III; Enea Silvio couronné Pape Pie II; Pie II convoque à Mantoue les princes chrétiens pour organiser la croisade contre les Turcs; Pie II canonise Sainte Catherine de Sienne; Pie II, déjà infirme, rejoint Ancône pour faire partir la croisade.
En dessous des fresques, on peut admirer dans les vitrines des antiphonaires précieux. Utilisés par les chanoines du Chapitre pour la célébration de la Liturgie des Heures, ils sont ornés de magnifiques miniatures exécutées par Girolamo da Cremona, Liberale da Verona et autres artistes de la seconde moitié du XVème siècle.
Le pavement Ginori enfin, est un remaniement du XIXème siècle fait à partir de l’original, aux carreaux bleu cobalt et à la demi-lune dorée, emblème héraldique de la famille Piccolomini.