L’ordre fut créé au début du XIIIème siècle en Languedoc (France) par l’espagnol Dominique de Guzmán, afin de lutter contre la diffusion de l’hérésie cathare. Saint Dominique et ses compagnons contrastèrent les doctrines hérétiques aussi bien par la prédication que par l’exemple d’une ascèse personnelle sévère, en vivant dans la pauvreté et la mendicité. De plus, pour réfuter les doctrines hétérodoxes, outre la pauvreté exemplaire, les prêcheurs devaient faire preuve d’une solide préparation culturelle. Les couvents dominicains devinrent d’importants centres d’études théologiques et bibliques: quelques uns des plus importants théologues du Moyen-Age firent partis de l’ordre, tel Thomas d’Aquin et Albert le Grand.
Les premiers frères arrivèrent à Sienne avec le fondateur, Dominique de Guzmán vers 1215-1216 lorsque celui-ci se rendit à Rome chez le Pape Honoré III pour présenter la Règle de l’Ordre des Prêcheurs; elle fut approuvée le 22 décembre 1216. Au début, le groupe de frères fut accueilli au Sud de la ville; ensuite, en 1225, le seigneur siennois Fortebraccio Malavolti leur fit don de la colline de Camporegio, afin qu’ils puissent y construire l’église et le couvent.
L’installation à Sienne des Dominicains est dû principalement à la présence du “Studium”, l’actuelle Université, et au fait que l’Ordre se targuait de combattre les hérésies et de sauver les âmes par le prêche et l’enseignement. Justement, grâce à la très haute qualité de l’enseignement, la présence des Dominicains est enregistrée dans les principales villes européennes, sièges d’Universités.
L'église et l’abbaye furent terminées vers 1262-65. L’église, très grande, répondait aux exigences d’une nouvelle évangélisation; elle devait donc être apte à accueillir les nombreuses personnes qui y afflueraient pour écouter les prêches des Dominicains.
L’abbaye de Saint Dominique fut supprimée à cause des lois du Grand-Duc Léopold et en 1786 elle devint monastère bénédictin dépendant de l’abbaye de Montecassino jusqu’en 1912, quand les Bénédictins quittèrent les lieux; en 1920, les pères dominicains purent revenir dans leurs église et abbaye, et encore aujourd’hui ils préservent la mémoire de la spiritualité de Ste Catherine de Sienne.