La chapelle fut construite par Niccolò Bensi en 1466 dans la partie antérieure de l’ancienne sacristie, pour y placer la tête sacrée de Sainte Catherine. C’est la relique la plus importante; elle fut ramenée de Rome après la mort de la Sainte.
En effet, Sainte Catherine mourut à Rome en 1380 et fut enterrée dans le cimetière de Sainte Marie sur Minerve. Mais à cause de la forte humidité elle fut exhumée puis enterrée dans cette même Basilique. C’est à cette occasion que le bienheureux Raymond de Capoue, à l’époque Maître général de l’ordre des Prêcheurs, demanda et obtint de la part du Pape Urbain VI, l’autorisation à détacher la tête du corps. En secret, la sainte relique fut transportée jusqu’à Sienne, à l’intérieur d’un tissu en soie qui est encore conservé dans la Maison Sanctuaire.
En 1385 Raymond de Capoue informa le consistoire de la République que la tête de Catherine se trouvait à Sienne. Une procession solennelle fut alors organisée à partir de l’église de Saint Lazare située en dehors de la Porte romaine jusqu’à la Basilique de St Dominique. La relique y trouva sa place, protégée dans le buste en cuivre qui se trouve actuellement exposé dans la vitrine à droite de la chapelle.
Après la canonisation de Ste Catherine le 29 Juin 1461, sous le pontificat de Pie II, Niccolò Bensi, membre d’une famille siennoise, décida de faire construire une chapelle digne de ce nom, pour abriter la précieuse relique. Le merveilleux autel en marbre situé au centre de la paroi du fond a été sculpté en 1466 par Giovanni di Stefano, sur commande de Niccolò Bensi, comme l’atteste l’inscription à la base de l’autel. La tête sacrée se trouve au centre de la châsse, protégée par une grille dorée. Le premier buste en cuivre a tout d’abord été remplaçé par un autre en argent dessiné par le même Giovanni di Stefano. Et, en 1711, le deuxième buste fut remplaçé par une urne réalisée par Giovanni Piamontini (actuellement dans une chapelle du transept droit), où la relique resta jusqu’en 1931. Puis les Dominicains décidèrent de la plaçer dans l’urne actuelle, ciselée d’argent et d’émaux, en forme de temple gothique. Elle fut réalisée par le bijoutier florentin David Manetti sur le dessin de l’argentier Angelo Giorgi.
Au cours des siècles la sainte relique a connu des évènements tourmentés, tout en restant intacte. En 1531, un incendie qui se propagea dans la Basilique, risqua de la détruire. Mais un des frères dominicains, Guillaume de Florence, l’arracha des flammes. En Mai 1609, après une procession, les habitants de Fontebranda tentèrent de s’en emparer pour la garder définitivement dans leur quartier; le désordre dura quelques heures quand intervint le “Collegio di Balia” qui ramena la tête sacrée dans la Basilique. En 1798, presque deux siècles plus tard, après un tremblement de terre qui endommagea Saint Dominique, miraculeusement, la relique resta entière. On l’emmena dans le “Duomo”, la Cathédrale, à l’intérieur de la librairie Piccolomini, pour être à nouveau replaçée dans sa châsse à l’occasion du Dimanche “in Albis” de 1806.
Quelques décennies après la construction de la chapelle et de l’autel en marbre, commença la décoration des parois. En 1526, Giovanni Antonio Bazzi, plus connu sous le nom du Sodome, réalisa de chaque côté de l’autel, deux de ses plus célèbres chef-d’oeuvres, l'Evanouissement mystique et l'Extase de la Sainte. Ils témoignent de l’intensité de la prère de Sainte Catherine. L’évanouissement n’était pas une attitude “sentimentale”, mais au contraire, un signe de totale abandon devant la grandeur de l’amour de Dieu. Et l’extase est la contemplation complète de Dieu, au point de la définir aussi ravissement spirituel. Malgré l’exiguité de la superficie à sa disposition, l’artiste fait passer dans ces scènes, une impression de monumentalità, en unissant à la perfection du dessin et à l’assemblage magistral des couleurs, une structure composée solennelle et mesurée. La grande fresque sur la gauche est aussi due au Sodome; elle représente la Décapitation de Niccolò di Tuldo. L’épisode est narré dans une des pages de la Correspondance. En 1377, Niccolò di Tuldo, un gentilhomme de Pérouse (en Ombrie), est injustement condamné à mort par les magistrats siennois, pour espionnage. En prison, en proie à la dispération la plus noire, il reçut la visite de Catherine. Ses bonnes paroles le réconfortèrent et il eut la force d’accepter la volonté de Dieu et se laissa conduire à l’échafaud “comme un agneau docile”.
La peinture qui occupe la paroi opposée a été réalisée à l’huile par un autre grand peintre siennois, Francesco Vanni, entre 1593 et 1596. La scène, représentée sous une loggia, dépeint Ste Catherine libérant une possedée du démon, au milieu d’une assistance hétérogène stupéfaite, composée de nobles, religieux, mendiants et du peuple; tous ces gens pour souligner le caractère universel du message de la Sainte.
Compète la chapelle, le dallage de marqueterie en marbre du XVème siècle, représentant Orfée et les animaux, exécuté sur dessin d’un artiste proche de la manière de Francesco di Giorgio Martini.