La capilla fué iniciada en el año 1482 por el Director de obras de la Catedral Alberto Aringhieri para salvaguardar la reliquia más importante de la Catedral donada en el año 1464 por el Papa Pio II Piccolomini dentro de un maravilloso reliquiario de plata: el brazo derecho de San Juan Bautista, el brazo que bautizó a Jesús en las aguas del río Jordán. Por lo tanto todo lo que esta dentro de la capilla invoca la figura de Juan, último Profeta y precursor de Cristo ya que fué él, enviado por Dios para preparar a los Hebreos a la llegada del Mesías.
La capilla se encuentra en el lado izquierdo de la iglesia y se presenta con una planta circular, a la cual se entra a través de un portal de mármol realizado por el Marrina con intervenciones de Antonio Federighi y de Giovanni di Stefano y tiene en las bases de las columnas laterales decoraciones a la “antigua”.
La obra dominante es la gran estatua en bronce de San Juan Bautista, obra maestra de la tarda actividad de Donatello que la realizó en Florencia alrededor del año 1457, año en que la obra llegó a Siena y fue protegida por mucho tiempo en la Sacristía de la Catedral antes de tener su colocación actual. Intensa y vibrante, la figura de San Juan Bautista, cubierta de pieles de camello, exprime una belleza transfigurada por la ascensión espiritual y por la mortificación del cuerpo: el aspecto decaído, los ojos profundamente excavados, el nervioso movimiento del traje y los cabellos, dan a la imagen una expresividad poderosa y dramática. Flanquean la escultura las estatuas de mármol de San Ansano evangelizador y bautizador de los Seneses y Santa Catalina de Alexandría, respectivamente realizadas por Giovanni de Stefano y Neroccio de Bartolomeo en el año 1487.
En el centro de la capilla se encuentra una fuente de mármol utilizada para contener el agua bautismal, que se ofrece durante la vigilia pascual. Fué realizada por el senés Antonio Federighi antes de la costrucción de la capilla (alrededor del año 1460) y tiene, asì como otras fuentes bautismales, una forma octagonal que recuerda el significado místico del número ocho, símbolo de vida eterna: octavo es el día de la Resurrección de Cristo, el dies Domini, al cual sigue el sábado, séptimo día de la semana hebráica según los cuentos de la Génesis. Seis de los ocho relieves alrededor de la fuente han sido copiados de la Génesis: la Creación de Adán, la Creación de Eva, Eva tentada por el serpiente, Eva que ofrece la manzana a Adán, Dios que reprocha a Adán y Eva y la salida del Edén; los últimos dos relieves presentan a Hércules que lucha con un león y Caco (o Hércules) que lucha con el centauro, respetando el gusto por el antiguo típico del Federighi y la idea renacentista de mezclar sujetos sagrados con otros de caracter mitológico.
En las paredes se desarrolla la biografía de San Juan Bautista pintada por el Pinturicchio entre los años 1504 y 1506 antes de iniciar las historias de Pio II al interior de la Biblioteca Piccolomini. Los seis frescos representan: el Nacimiento del Bautista, el Bautista en el desierto, el Bautista que predica, el Bautizo de Jesús (pintado nuevamente por el
Rustichino al inicio del siglo XVII), el Bautista en la cárcel visitado por los discípulos (hecho ex novo en 1868 por Cesare Maccari), la Decapitación del Bautista (este también pintado de nuevo por el
Rustichino). Junto a éstos están también otros frescos del Pinturicchio: en uno se encuentra Alberto Aringhieri, que comisionó los frescos, vestido con un manto de la Orden Gerosolimitana y en el otro esta un caballero de rodillas (probablemente un retrato juvenil del mismo Aringhieri).