En 1466 Niccoló Bensi mandó construir la capilla, utilizando la parte anterior de la antigua sacristía, para conservar la sagrada cabeza de Catalina, la más insigne de las reliquias de la Santa, traída de Roma a Siena después de su muerte.
Catalina murió en Roma el 29 de Abril de 1380 y la enterraron en el cementerio de Santa María sopra Minerva. Después de poco tiempo, a causa de la humedad del lugar, fue exhumada y sepultada en la misma Basílica. Fue en esa ocasión que el beato Raimondo da Capua, por entonces Maestro General de la Orden de los Predicadores, pidió y obtuvo del Papa Urbano VI la autorización de separar la cabeza del cuerpo. Trajeron la sagrada reliquia a Siena dentro de una bolsa de seda que todavía se conserva en la Casa-Santuario.
En 1385 el mismo Raimondo da Capua informó el gobierno de la República de Siena que la cabeza de Catalina se encontraba en la ciudad. Organizaron una solemne procesión que desde la iglesia de San Lázaro, fuera de puerta Romana, continuó hasta la Basílica de Santo Domingo, donde la reliquia se conserva dentro de un busto de cobre actualmente expuesto en la vitrina a la derecha de esta capilla.
Tras la canonización de Catalina, el 29 de Junio de 1461 durante el pontificado de Pio II, Niccoló Bensi senese, decidió construir esta capilla para dar digna morada a la preciosa reliquia. El altar en mármol colocado en el centro de la pared del fondo ha sido esculpido por Giovanni di Stefano en 1466, siempre por voluntad de Niccoló Bensi, como confirma la inscripción a la base del altar. La sagrada cabeza se encuentra en el interior de la cavidad central, protegida por una reja dorada. El primer busto de cobre fue sustituido, primero, por uno de plata, diseñado por el autor de la capilla Giovanni di Stefano, y en 1711, por una urna realizada por Giovanni Piamontini (actualmente colocada en una capilla del transepto derecho), donde la reliquia estuvo hasta 1931 cuando los padres dominicos decidieron de colocarla en la actual urna de plata y esmaltes a forma de templo gótico, realizada por el órfebre florentino David Manetti y diseñada por el platero Angelo Giorgi.
A lo largo de los siglos graves acontecimientos amenazaron la sagrada reliquia, quedando siempre intacta. En 1531 estuvo a punto de ser destruida por un violento incendio que estalló en la Basílica, cuando uno de los frailes, Guillermo de Florencia, se lanzó entre las llamas, poniéndola a salvo. En el mes de Mayo de 1609, después de una procesión, los habitantes de Fontebranda intentaron apoderarse de ella para custodiarla en el barrio: hubo muchos desórdenes, hasta que el gobierno logró devolver la reliquia a la iglesia de Santo Domingo. Dos siglos más tarde, en 1798, la reliquia quedó sorprendentemente indemne a consecuencia de un terremoto que perjudicó la Basílica. Trasladada en la Librería Piccolomini dentro del Duomo, volvieron a ponerla en esta capilla el domingo in Albis de 1806.
La decoración de las paredes se inició algunos años más tarde de la construcción de la capilla y del altar. En 1526, Giovanni Bazzi llamado el Sodoma realizó a los lados del altar dos de sus obras maestras más célebres, el Desmayo místico y el Éxtasis de la Santa, que atestiguan la intensidad de la oración de Santa Catalina. No se puede hablar de excesos sentimentales: el desmayo de Santa Catalina es un auténtico desmayo frente a la grandeza de Dios. En el éxtasis, en cambio, su persona y su espíritu están totalmente absorbidos en la contemplación divina: por eso se define rapto espiritual. A pesar del poco espacio a disposición , el pintor conseguió dar a estas escenas una extraordinaria monumentalidad, mezclando a la perfección del diseño y a la magistral combinación de los colores una estructura compositiva solemne y equilibrada. Del mismo Sodoma es el gran fresco de la pared izquierda que representa la Decapitación de Nicolás de Tuldo. En una de las páginas más significativas del Epistolario de Catalina, se lee que en 1377 Nicolás de Tuldo, noble perugino, ha sido injustamente condenado a muerte por los magistrados de Siena con la acusación de espionaje. Encarceladoy caído en una honda desesperación, recibió la visita de Santa Catalina, cuyas palabras lo confortaron hasta tal punto que consiguió entregar su propia voluntad entre las manos divinas y se dejó llevar al patíbulo “como manso cordero”.
Entre 1593 y 1596, Francesco Vanni, otro gran pintor de Siena, realizó a óleo sobre muro la pintura de la pared de enfrente. La escena, ambientada en un pórtico, representa a Santa Catalina que sana a una endemoniada en medio de una muchedumbre asombrada de personas de varios orígenes sociales (nobles, religiosos, mendigos y gente de pueblo), casi para subrayar el carácter universal del mensaje de la Santa.
Completa la capilla el preciado pavimento de mármol de siglo XV que representa Orfeo y los animales, diseñado por un artista de la manera de Francesco di Giorgio Martini.